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        用于治療腎臟等內科疾病的新型免疫抑制劑藥物FTY-720的研究進展

        作者:文閱期刊網 來源:文閱編輯中心 日期:2022-04-29 11:59人氣:
        摘    要:近年來,各種新型免疫抑制類藥劑不斷地被研究開發和推廣應用,使得臨床醫師們因此有了更大的研究空間,FTY-720也應運而生。FTY-720是一種新型免疫抑制劑,它適用于治療腎臟等內科疾病,可用來研究探索新的免疫抑制治療方案,做到合理而精確地使用個體化組合用藥,降低各種藥物的不良反應,達到更好的免疫抑制治療效果,提高腎病患者的治療存活率。因該藥本身具有完全不同的人體免疫反應機制,可與其他多種免疫抑制類藥劑同時協同發揮作用,并且具有較高的利用度、劑量小、副作用較低,因此一直受到國內醫學家的廣泛研究關注。本文從作用機制和應用方面對FTY-720進行了概述,并闡述了FTY-720的合成研究進展,為國內相關醫學家提供參考。
         
        關鍵詞:腎疾病;新型免疫抑制劑;FTY-20;研究進展;
         
        Research Progress of a New lmmunosuppressant Drug FTY-720 for the Treatment of Kidney and Other Medical Diseases
        wang Moran Liu wensi Cao Junbo Liu Zhongzhu
        Jiamusi University The First Affiliated Hospital of Jiamusi University
         
        Abstract:In recent years, various new types of immunosuppressive drugs have been continuously researched,developed, promoted and applied, giving clinicians more research space, and FTY-720 has also emerged as the times require. FTY-720 is a new type of immunosuppressant, which is suitable for the treatment of kidney and other medical diseases. It can be used to research and explore new immunosuppressive treatment options, so as to achieve reasonable and precise use of individualized combination drugs and reduce adverse reactions of various drugs., To achieve a better immunosuppressive treatment effect and improve the survival rate of patients with kidney disease.Because the drug itself has a completely different human immune response mechanism, it can work synergistically with a variety of other immunosuppressive drugs, and its high availability, small dosage, and low side effects have been praised by domestic medical experts. This article provides an overview of FTY-720 from the aspects of its mechanism of action and application, and expounds the research progress of FTY-720 in order to provide references for relevant domestic medical scientists.
         
        Keyword:kidney disease; new immunosuppressive agent; FTY-20; research progress;
        1 FTY-720概述
        FTY-720源自嗜熱菌群的殺菌酵母素,為嗜熱真菌激酶衍生的中性鞘膜色氨基乙醇激酶類似物[1]。FTY-720在磷酸化后可與中性淋巴細胞蛋白表面的中性鞘膜色氨醇-1-磷酸化酶受體相互結合,能夠有效促進中性淋巴細胞蛋白轉向次級中性淋巴球白組織,抑制次級淋巴球白細胞在移植物中的聚集,具有對抗免疫抑制功能,在國外廣受推崇。
         
        FTY-720的臨床治療副作用低,但是如果將其單獨進行臨床使用的話,會出現心跳過于緩慢的情況,并且如果與一種可以讓全身進行麻醉的麻醉劑和一種含有β上腺激素抑制受體阻滯劑的麻醉劑進行混合臨床應用,會導致患者在治療的過程中出現心臟暫停跳動的情況[2]。同時,根據大量的臨床數據分析表明,FTY-720同樣可以有效防止患者腫瘤的擴散以及腎臟功能血管的硬化。
         
        Schurman等人的臨床研究結果表明,FTY-720在最小使用劑量(0.1~0.5 mg/kg)的時候,可抑制腎臟血管內的功能病變,這為腎病臨床醫學研究提供了重要參考。
         
        Budde等人通過臨床試驗研究表明,不同劑量的FTY-720在人體內均同樣可以達到良好的免疫抑制劑治療的臨床效果。同時已有多項臨床試驗研究表明,FTY-720在臨床試驗應用后,在治療早期急性中樞垂體細胞排斥免疫作用時,只需要很少劑量就能達到比較好的治療效果。如在早期治療預防急性中樞垂體細胞排斥免疫作用的臨床運用中,加入5 mg FTY-720即可有效治療減少50%的急性中樞神經元和鈣蛋白免疫抑制綜合反應劑,但其免疫抑制劑的治療臨床效果卻依舊良好。
         
        2 FTY-720作用機制
        FTY-720的作用機制不同于一般常規的免疫抑制劑,它是通過直接加速外周血液循環促使血細胞中的急性淋巴球白細胞歸巢,并誘導外周淋巴細胞急性凋亡來充分發揮其免疫抑制功能作用[3]。研究者給歸巢大鼠口服注射FTY-720,并向其外周循環血中口服注入具有熒光顯示標記的外周淋巴細胞,一段時間后發現,大鼠外周血熒光標記的淋巴細胞受體數量明顯減少,而外周淋巴結、腸系膜淋巴結及派爾氏淋巴結中熒光標記的淋巴細胞卻明顯增多了,臨床提示FTY-720誘導了外周標記淋巴細胞的急性歸巢。
         
        Hashimot等專家報道[6],給歸巢小鼠體內口服注射FTY-720后有可能明顯增加體內外周淋巴細胞的急性凋亡,并可以在電鏡下通過觀察認識到這是細胞小體凋亡的一種典型病理特征:凋亡細胞小體逐漸形成。
         
        3 FTY-720的應用
        3.1 抑制器官移植的排斥反應
        與環孢素A、FK506等其他傳統的免疫抑制拮抗劑藥物相比,FTY-720的免疫抑制拮抗作用更強、選擇性作用更好,可以有效延長活體動物同種者和異體移植物的免疫存活持續時間。
         
        Klemens等研究人員用環孢素A為進行免疫治療的腎病患者口服FTY-720治療,結果顯示除心動稍緩外,無嚴重的副作用。而且,FTY-720與其他常規免疫抑制治療劑結合聯用時具有較好的聯合協同治療作用。Tamura等研究人員在進行大鼠肝細胞移植治療過程中發現,將FTY-720和FK506聯合使用,進行臨床治療,大鼠可以生存更長時間[5,6]。
         
        3.2 治療自身免疫性疾病
        FTY-720能通過有效抵抗外周機體血液循環的t型惡性白細胞和b型惡性白細胞的發病率和數量,實現有效抵抗自身機體的體液免疫細胞再生,并且有效抑制自身體液免疫細胞再生免疫,可廣泛應用于早期臨床研究治療自身自體抵抗免疫的慢性心臟疾病。
         
        多發性動脈硬化(muldpesclerosis,MS)是一種中樞神經系統疾病,該疾病是一種與免疫系統有關的心臟疾病。通過臨床醫學動物試驗研究表明,FTY-720用于治療早期MS安全有效。美國FDA已于2010年3月1日批準FTY-720上市,用于臨床治療早期MS。
         
        此外,在研究用于臨床治療急性乙型紅斑狼瘡、自身自體抵抗免疫的動脈硬化類型心肌炎、腎炎等一系列自身抵抗免疫的動脈硬化類型疾病的治療預案方面,FTY-720副作用較小,有望成為長期治療該類疾病的首選藥物。
         
        3.3 治療腫瘤
        FTY-720有雙重治療作用,一方面是它能有效抑制機體免疫,另一方面在適當使用劑量下它還可以有效誘導惡性腫瘤受體細胞的凋亡,具有抗惡性腫瘤的作用。因此,FTY-720被醫學界廣泛認為是免疫抑制劑作用的重要組成部分。通過大量的研究數據分析,結果證實了FTY-720能用于誘導諸如HL-60等等多種惡性腫瘤細胞增殖系統的迅速凋亡。同時,FTY-720也可用于誘導免疫抑制劑在血管內皮生長因子的生成,增加血管通透性,抑制腫瘤血管的生成。
         
        與此同時,根據醫學研究人員在大鼠身上的實驗研究數據分析表明,在大鼠缺血再灌注性疾病臨床模型研究中,FTY-720能有效預防大鼠貧血肝臟、腎臟的急性缺血再灌注損傷。最近的臨床研究結果表明,將FTY-720與受體環孢素A10聯用,對對照組大鼠的再血管鉗動脈夾灌注模型進行預處理,可有效抑制大鼠再血管灌注后外周血增多形成的核糖體細胞的數量增加情況,從而大大減少了再灌注后大鼠的肝臟功能發生嚴重損傷的情況。然而一次單用FTY-720時,則其治療效果并不明顯。另有研究報道,臨床研究中,大鼠灌注腎臟損傷缺血保護模型中,使用FTY-720也從很大程度上能防止腎臟缺血后再進行灌注時的腎臟損傷,并且具有很大的保護作用。
         
        3.4 在眼科中的應用
        FTY-720在我國眼科中的應用比較基礎。近來,有關于這種新型免疫抑制劑的相關報道。其內容為,研究人員發現可用FTY-720作為制劑口服藥物來治療眼科的一些疾病。由此可見,FTY-720不僅可以從很大程度上有效起到抑制抗生素排斥劑的作用,而且對于治療眼科的某些疾病,也有很好的治療效果,并且根據臨床數據對比分析研究,其可以被廣泛推廣與應用,從而治療眼科中的某些疾病。
         
        4 FTY-720的合成研究進展
        4.1 合成路線
        FTY-720的通用合成路線設計如圖1所示。
        4.2 FTY-720的合成研究進展
        梁鐵等[1]以苯和苯乙醇為原料,經還原、;、縮合、成鹽反應,合成了FTY-720,合成的收率分別是17%和21%。該合成具有操作簡單、成本低廉、路線簡短、合成率較高等優點,較適合于工業化生產。
         
        鄧銀來[7]等以乙酸苯乙酯為原料,經傅克;、還原、水解、還原等5步反應制得FTY-720,合成總收率為28.1%,方法操作簡單,原料易得,適合于工業化生產。
         
        劉劍鋒[8]等以2-苯乙醇和溴化鈉為起始原料,經取代、;、縮合等反應制得FTY-720,總收率為26.9%,方法操作簡便、反應條件溫和、收率高、成本低,有利于工業化生產。
         
        嚴寧等[9]以正辛基苯為起始原料,經傅克;一柰/TFA還原取代、雙亨利反應以及氫化反應等5步合成反應,通過核磁共振圖譜熔點確證目標產物,制得FTY-720,總收率為19.7%,該方法經濟且便于操作,屬于綠色化學,適合工業化生產。
         
        陸建軍[10]等以2-苯乙醇為原料,經氯代、傅-克;磻笈c2-乙酰胺基丙二酸二乙酯(DEAM)反應得2-[2-(4-正辛;交)乙基]-2-乙酰胺基丙二酸二乙酯,再依次經Et3Si H/Al Cl3和NaBH4/CaCl2還原得2-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-2-乙酰胺基-1,3-丙二醇,最后經氫氧化鋰水解合成得FTY-720,總收率約25%。反應條件溫和,后處理簡便,易于操作,適合工業化生產。
         
        泰銀灰[11]等以溴苯為原料,經Wurtz偶聯反應、Friedel-Crafts反應、烷基化反應等合成了免疫抑制劑FTY-720,總收率23.6%,其結構經HNMR,IR和ESI-MS確證,具有靶向性強、生物利用度好、副作用小等優點,適合工業化生產。
         
        5 總結
        總而言之,FTY-720無論是其作用機制還是從其對于腎病的治療原理來說,都極其復雜,其中關聯到了代謝、遷移、細胞周期、自噬信號通路等不同方面,且具有細胞株反應特異性,所以繼續對其進行大量的臨床試驗以及作用和治療效果研究有著極其重要的作用。
         
        此外,FTY-720的合成方法已經有大量的研究報道,繼續研發經濟、有效、安全、合成率高的FTY-720合成方法,需要廣大藥物研究者不斷去嘗試、研究和探索。
        參考文獻
         
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